2022-02-05 Source：Antibody Research
从一个乌龙说起
把时间拉回到8年前，先从一个乌龙说起。
2014年10月23日，Medivation（被辉瑞收购）宣布支付总额3.35亿美元，获得以色列CureTech公司pidilizumab(CT-011)的全球独家开发权利，其中500万美元预付款、8500万美元研发和注册里程碑金额以及2.45亿美元的销售分成。
Pidilizumab最开始以PD-1抑制剂来开发，但到了2015年12月，当Medivation准备在美国和欧洲启动一项pidilizumab治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）II期研究时，Medivation却放弃谈及pidilizumab靶向PD1作用，转而强调pidilizumab可以刺激T淋巴细胞和增强NK细胞活性的杀伤能力。
2016年初，Medivation向FDA提交IND资料透露出pidilizumab并非PD-1单抗。FDA在2月份暂停了Medivation部分临床试验（PartialClinicalHold），并要求Medivation对IND的研究者手册、试验步骤和患者知情同意文件中的相关信息做出修订。
Pidilizumab早已被终止临床研究。后来经证实，Pidilizumab其主要靶向DLL1，次要靶向PD-1，而且限制于PD1非糖基化或者低糖基化形式。
Pidilizumab当时以IgG1亚型 PD1抗体抑制剂的形式存在，却能产生一定药效，被广泛热议。2015年，Jeffrey V. Ravetch等人在《cancer cell》发表了文章“FcgRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis”。提到Pidilizumab以IgG1亚型形式，势必会降低抗肿瘤作用。而PD1抑制剂最佳的选择方式，是将IgG无能化，降低与Fc受体产生不必要的相互作用。
而此时的百济神州也在开发属于自己的PD1抑制剂，采用IgG4亚型，将Fc沉默。两年后百济神州向《Cancer Immunology, Immunotherapy》提交了相关研究论文“The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions”，次年被发表。同样在2017年，Mikael J. Pittet等人在《science translational medicine》发表了“In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy”。
2017年的这两篇文章，都在讨论一个问题，IgG4亚型的PD1抗体影响了药效，到底怎么影响的，吃还是不吃PD1阳性T细胞，百济神州以不太严谨的实验数据，证明了吃，而Mikael J. Pittet研究结论为不吃，而是影响了药物分布。
但百济神州无疑是中国生物医药研发原始创新的先驱，从基础机制的角度，对大分子药物设计拥有自己的想法。而在此之前，国内从未有任何一家医药企业，真正地从基础药效机制出发，来设计抗体药物。当然百济的优秀远不止此，勇于开拓出海，商务能力绝伦，但同时也有许多问题的存在。
很可惜，百济的这一设计目前并未得到充足的临床验证。
其实2015年，Jeffrey V. Ravetch在其文章中就给出了一定答案，敲除CD32B，PD1抑制剂确实会有药效的提升。与CD32B结合会延迟，但不会阻止CD8 T细胞的扩增。同时在人Fc受体转基因小鼠中，IgG4亚型的PD1抗体与IgG无能化的PD1抗体，并没有明显的药效区别。
并不优异的first in class
时间回到另一条轴：SIRPα跟CD47作用，这是在20年前就提出的观点。
相关文献：
1.Human signal-regulatory protein is expressed on normal, but not on subsets of leukemic myeloid cells and mediates cellular adhesion involving its counterreceptor CD47.1999
2. Integrin-associated protein is a ligand for the P84 neural adhesion molecule.1999
2001的文章“Bidirectional negative regulation of human T and dendritic cells by CD47 and its cognate receptor signal-regulator protein-alpha: down-regulation of IL-12 responsiveness and inhibition of dendritic cell activation.”提出SIRPα与CD47结合具有双向抑制作用，抑制DC细胞和T细胞。减弱T细胞对IL-12的响应能力，下调IL-12R的表达。在MLR实验中，CD47-Fc融合蛋白能够降低IFNγ的表达，削弱naive T 细胞发育为 Th1细胞的转化能力。
2009年，斯坦福大学的Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，“CD47 Is an Adverse Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leukemia Stem Cells”和“CD47 Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells to Avoid Phagocytosis”详细的阐述了CD47的作用机制，发现了“别吃我”的信号通路。几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与SIRPα的蛋白质结合，抑制了巨噬细胞杀死癌细胞的能力。
其实，几乎所有的细胞表面都有CD47的表达，不止癌细胞，其中造成严重毒性的就是红细胞和血小板。
2015年至2017年，国内纷纷开始布局CD47靶点。
Magrolimab因为毒性问题，临床试验一度造困，好在透过提前低剂量诱导，摆脱了这一窘境。其后，在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期试验中优异表现。（MDS患者，ORR达到92%，50%的患者达CR，33%的患者达到骨髓形态学CR，8%的患者的血液学数据得到改善，8%的患者病情保持稳定。）
于2020年3月2日，吉利德宣布以49亿美元收购Forty Seven公司，旗下重磅资产就为Magrolimab。
国内开发CD47的公司又看到了一丝希望，空前活跃。
2021年11月4日，天境生物在ASH官网公开摘要“3542 Lemzoparlimab, a Differentiated Anti-CD47 Antibody in Combination with Rituximab in Relapsed and Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma: Initial Clinical Results”显示：
该1b期临床试验入组患者至少为经二线治疗的难治性/复发性NHL，CD47抗体Lemzoparlimab静脉给药每周给药一次，剂量为20mg/kg或30mg/kg，利妥昔单抗375 mg/m2每周一次，给药5次，随后改为每个月一次，再给药3次。
在7例可评估疗效患者中，有3例达到完全缓解（CR），1例达到部分缓解（PR），ORR为57%，其他3例均为疾病稳定（SD），肿瘤均缩小，DCR为100%。这些患者均为经历CD20靶向治疗后肿瘤再次进展。安全性良好轻度血液不良事件，无需治疗。
2022年1月26日，CD47 安全性问题再起事端，吉利德宣布将暂停 CD47 单抗 Magrolimab 与阿扎胞苷联用的临床研究，涉及到相关 6 项临床研究，包括 2 项 III 期临床。外界分析可能因为某些叠加毒性缘故。当然这只是部分临床。
Magrolimab本身的问题很大，体外凝血现象严重，国内后续开发的抗体，大都有意避免了这个问题。
Magrolimab因为其本身质量的不佳，导致临床开发难度几何倍的增加。未来将会十分被动。而国内以天境生物为代表的，安全性更优的CD47抗体药物，后来居上的情势明显。只要CD47靶点本身成药性能够明确，未来国内在CD47这一条轴上的药物开发，会远胜于国外，奠定扎实的联合用药基础。
同时，SIRP a抗体，为国内科望医药重点布局，同时开发出了巨噬细胞肿瘤交联平台，简称BiME（Bispecific Macrophage Engager）。以数量而言，国外开发公司更多。
免疫检查点双抗先行者
2021年8月23日，康方生物宣布CDE同意PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（AK104）递交上市申请，并获得优先审评资格。
截至到目前，Cadonilimab二线/三线治疗宫颈癌取得了非常优异的疗效，客观响应率为47.6%，疾病控制率为66.7%。这一疗效数据显著高于PD-1抗体单药治疗的历史数据，也显著高于PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗的历史数据。
因CTLA-4潜在的机制问题，AK104一直以来，饱受争议。在争议中前行，需要的魄力，是非常大的。所经受的压力，也是非常人所能体会的。
同时，2021年5月7日，阿斯利康首个无ADCC效应（IgG2亚型）的CTLA-4抗体tremelimumab，获得临床积极效果。这一临床的成功，表明阻断CTLA-4本身就具有一定的抗肿瘤作用。使得康方PD-1/CTLA-4双抗，得到临床层面潜在的数据支持。
PD1在炎性环境中在T细胞上的表达量更高，是外周T细胞表达量的五倍左右。所以，PD抗体或为CTLA4抗体，提供一定肿瘤定位作用。
AK104潜在具备跻身世界最伟大的药物行列，但目前数据还大都是来自于单臂临床试验，需要更多的扎实的临床数据来作证。
一群人的游戏
随着新概念型抗体药物，如silverback，bolt等的激动型ADC，再如CytomX的Pro-ADC的失利，而国内biotech的“me too竞争式探索”，逐渐在掌握一定的主动权，开始规模式license-out。
Merus作为国外双抗研发的代表，2022年1月25日，Incyte宣布终止与其MCLA-145（PDL1/41BB双抗）的合作。MCLA-145本身存在很问题，安全窗口及治疗窗口极窄，大于25mg给药量才有初步疗效，50mg，75mg就已毒性明显。只能以25mg作为RP2D，但一期临床试验中，50mg才有一例PR，25mg剂量组并未出现PR。这一药物注定失败收场，Incyte终止合作也不足为怪。
同时，2022年1月19日，Zymeworks公布，前高管中的 10 名成员（或 50%）（包括首席人事官、首席商务官和首席科学官/执行副总裁早期开发)，将离开公司。以减少开支，重点开发ZW25，ZW49。
无论对于谁，新药研发的难度，都是巨大的。而国内也正在逐步开始缩小与国外的差距，同时经过这些年的积累，国内逐步开始去迎接原始创新的挑战。
因为国内在免疫治疗领域的完善布局，例如信达，恒瑞，百济等，未来在开发临床联合用药的竞争中，必然占得优势。
创新药从来都不是一个人的游戏，而是一群人的游戏，国内正好造就了这样的环境。药企，CRO之间是相辅相成的，药企开发客户太少，CRO绝对不会去主动开发一些辅助性产品，如细胞，蛋白，小鼠药效药理模型等等。
而这些辅助性产品对于药企药物的开发，是非常重要的。
国内内卷式的follow，其实可以看作一种技术积累和沉淀的过程，在这一过程中，自然会有一波又一波的企业倒下。它需要自我革新，需要自我打磨，不然就是被淘汰。中国制药界当下缺少匠心精神。而这一精神，就是在积累沉淀的过程中培养出来的。疫情之下，掩盖了竞争极致化的窘态，走往淘汰制的赛程实则已经开启。
突破从来都不是轻而易举的事。但国内似乎已经开始出现突破的迹象。
