2022-02-08 Source：药时代
国家药监局药品审评中心发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》显示，几大热门靶点研发严重扎堆，其中PD-1临床试验高达75项、VEGFR靶点临床试验高达50项、PD-L1多达43项；前10位靶点中有9个靶点的药物集中在同一适应症领域，其中7个靶点的药物品种的适应症以超过90%的占比集中在抗肿瘤领域，细胞/基因治疗临床试验绝大部分也集中在CD19和BCMA两个靶点上。
研发同质化带来的恶果显而易见，大量同类产品导致了商业化困难越来越大，如国内PD-1年费用已经从最初的60万降低到3万元左右，一些产品单一的企业想要依靠一个品种获得持续盈利几乎已是不可能。据业内人士介绍，2009-2017年，美国上市的270个药物中，商业化成功的只有26%，失败的有74%。而80%的失败原因在于产品同质化。
激烈的竞争已不只是在商业化上，临床试验中“找不到病人入组”、临床试验费用飙升等也已经是常态，这意味着极大的资源浪费，也导致许多真正有临床需求的患者被忽视、无法被满足。长期看也不利于真正的创新和产业的持续发展。
不过，这种现象已经引起监管与行业的高度重视，对扎堆的遏制、真正创新的引导和鼓励也已经开始。
挤压扎堆泡沫，引导真正创新
2021年底，国家药监局正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，这对于当下“内卷”严重的国内研发现状提出了挑战，也被看做是对扎堆的研发“泡沫”的有力挤压。
国家药品监督管理局药品审评中心化药临床一部部长杨志敏则对药企提出四点建议，即：加强基础研究，提高药物创新能力；以临床价值为导向，聚焦精准治疗；持续开发维持药物生命周期的活力，不断改善药物安全性，改善治疗体验和便利性，改良制剂开发新的适应症；科学合理的临床研究设计，提高临床研发效率。
除去已是“红海”的PD-1等不谈，上述政策的变化对于还处在临床研究中的潜力重磅新靶点无疑具有极大的参考价值，也有利于帮助市场在一大堆同类产品中选出真正创新、具备更大商业化前景的产品。
以被誉为下一个PD-1的CD47靶点为例，虽然作为公认的潜力靶点，对CD47进行阻断已被公认为是破坏癌细胞逃避被检测和攻击的最具开发前景的方法之一。但是，由于红细胞表面也高表达CD47，因此CD47抗体也会与红细胞进行结合，从而在治疗过程中可能会产生严重贫血等血液学副作用，这使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。包括新基、ArchOncology公司的临床研究皆因严重贫血相关问题致使终止，最近吉利德的一项CD47单抗莫洛利单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷的部分临床研究也被FDA要求暂停。
CD47同样也是国内企业开发的重点领域，目前临床前后阶段的CD47相关产品就已有二十多款。因此，在开发上一方面要考虑临床价值，避免同质化竞争，另外如何通过差异化设计解决副作用问题成为重中之重。
以天境生物的CD47来佐利单抗（Lemzoparlimab、 TJC4）为例，在早期研发时天境生物就已经意识到了严重贫血副作用的挑战，因而在研发之初就做了差异化设计。
通过巧妙的抗体设计和筛选后，所筛选出的来佐利单抗一方面与癌细胞有极强的结合力，同时能将对红细胞的影响降至最低。来佐利单抗通过一个独特的识别表位因而结合肿瘤细胞表面的CD47分子。而红细胞表面CD47的同一区域被大量的糖基所屏蔽，糖基形成的天然屏障能够阻止来佐利单抗与红细胞产生不必要的结合，从而避免因为抗体结合而被吞噬。
CD47靶点机理
此前，来佐利单抗在美国已经完成了一期临床（爬坡试验），从临床数据很明显可以看出跟其他CD47抗体的差异化优势，证明已经成功避免了产生严重贫血等血液学副作用。且在全球临床研究阶段，暂未发现其他具有类似属性的CD47抗体。此外，其它多项正在进行的临床研究数据显示，来佐利单抗无需预激给药，并显示出抗肿瘤活性和良好的安全性，并没有抗原“沉没”效应。
目前，来佐利单抗正在中国和美国同步开展多项临床研究，包括来佐利单抗与阿扎胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）及急性骨髓性白血病（AML)、与帕博利珠单抗(Keytruda）或特瑞普利单抗（拓益）联合治疗晚期实体瘤、以及与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL）等研究，并计划于2022年公布其治疗骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL）和晚期实体瘤临床数据。
除了在研发上进行差异化设计，建立起自身产品壁垒，与跨国药企联手“出海”也是许多药企的选择。一方面，“出海”可以带来更大的市场空间，而与跨国药企的联手在另一个方面也意味着自身实力获得认可。
出海潮不易追，创新质量是前提
从2019年开始，越来越多的中国创新药开始“出海”，如百济神州、信达生物、君实生物的PD-1，君实生物的新冠中和抗体、基石药业的PD-L1、荣昌生物的ADC等等。其中，天境生物与艾伯维在2020年9月建立了肿瘤免疫创新药的全球战略合作。艾伯维获得了来佐利单抗在大中华区以外的国家及地区开发和商业化许可权。29.4亿美元的总交易金额刷新了当时中国生物医药企业海外授权金额的最高纪录。
这不仅代表了全球制药巨头对来佐利单抗差异化研发设计的认可，也意味着，在美国，来佐利单抗通过与艾伯维首创的Bcl-2抑制剂的联用有望发挥更大效用。
从来佐利单抗的案例不难看出，在激烈的全球新药研发竞赛当中，以临床价值为导向的差异化研发设计才能真正获得青睐。而对于中国创新药企而言，First-in-class和Best-in-class是一直以来的追求，在这两个目标的引领下，速度与质量依然是中国新药研发所需具备的核心优势。
因此除了产品标准对标全球高度外，天境生物已经成功构建了全球和中国的两条产品管线，即风险较低、“快速产品上市”的中国研发管线，和具有全球竞争力、风险较高、“快速概念验证”的全球研发管线。
除了来佐利单抗外，天境生物的CD73单抗（尤莱利单抗，TJD5）目前在中美均处于临床II期，进度居于全球前三；两款4-1BB双抗产品TJ-CD4B和TJ-L14B目前均处于临床I期。TJ-CD4B更是全球首个进入临床阶段的Claudin 18.2 x 4-1BB双抗。
而其依非白介素（IL-7、TJ107）、依布妥组单抗（B7-H3单抗、TJ271）等也全部采用了差异化设计，部分还具备全球首创潜力。
不过，速度也好，“出海”也好，都只是一款创新药进入开发和商业化时期的策略选择，其在根本上难以改变是否一款药品创新的根本——即是否真正具备临床价值的问题。
所谓考量创新药的临床价值，即在真正存在患者未被满足的临床需求，但想要做到这一点并非易事。这一方面在于基础创新存在转化难度，而一些疾病领域如艾滋病、乙肝、阿尔茨海默症等药品开发又困难重重；另一方面，创新药企的科学家们是否对临床需求具备足够的了解，能够在开发新药时注意到大量未被满足、或是被忽视的临床需求。
回归临床，加强研发实力
部分已经觉察到这一难题的药企已经在做出改变，一方面成立专门的转化医学部门，同时加强与临床专家的沟通与合作，了解临床上真正的患者需求。
如百济神州、信达生物、天境生物等国内头部创新药企已纷纷成立转化医学部门，加强在早期研发阶段的创新。此外，天境生物还在2021年底任命了国际知名肿瘤权威专家朱秀轩博士出任公司总裁及董事，领导全球研发团队的创新管线和临床开发。
从履历上看，朱秀轩的职业轨迹覆盖了大学、研究机构与医疗机构，拥有丰富的创新肿瘤药物临床开发经验，曾与包括默沙东、礼来、罗氏和拜耳在内的多家跨国药企合作，主导或参与了超过50项国际临床试验，包括帕博利珠单抗（KEYTRUDA®）和雷莫芦单抗（CYRAMZA®）在内的多个重磅药物的早期开发、关键临床研究。
通过与医学界权威专家的合作，即能帮助药企在新药研发早期厘清思路，瞄准真正有临床价值的空白领域，避免研发扎堆，也能帮助临床研发阶段根据临床需求设计出更好的临床方案，让患者更好获益的同时，加速临床试验的进展。
